Integrative Zahnheilkunde

Zahnärztliche Labordiagnostik

Stand der Labordiagnostik für zahnmedizinische Fragestellungen

Von Volker von Baehr

Jeder vierte Bürger in Deutschland ist von einer Allergie betroffen, jeder dritte Patient älter als 40 Jahre, leidet zudem an einer der klassischen systemischen Entzündungserkrankungen wie Diabetes, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Osteoporose oder chronischen Infektionen.

Diese Entwicklungen bleiben auch für die moderne Zahnmedizin nicht ohne Folgen. Immer seltener sitzt ein rundum gesunder Patient frei von jeder Sensibilisierung oder anderwertiger Krankheitsprädisposition im Behandlungsstuhl. Noch vor wenigen Jahren standen nahezu ausschließlich Allergien auf Metalle im Fokus des Interesses. Für diese Problematik haben sich der Lymphozyten-Transformationstest (LTT) und seine Durchführungsvarianten als etabliert. Die rasante Entwicklung der Dentalersatzstoffe, der Implantologie aber auch die Erweiterung des Wissens über immuntoxikologische Phänomene und die erkannte Bedeutung systemischer Entzündungsreaktionen hat die Labordiagnostik für die Zahnmedizin in den letzten Jahren umfassend erweitert. Weit mehr als früher sieht man heute zahnmedizinische Problematiken im Zusammenhang mit bestehenden systemischen Entzündungserkrankungen. Bekannte Grunderkrankungen müssen auch bei der Auswahl der Labordiagnostik berücksichtigt werden. Häufig führt erst die Kombination allergologischer, immunologischer, toxikologischer und molekularbiologischer Testmethoden zum Ziel.

Typ-IV-Sensibilisierungen werden mit dem LTT diagnostiziert

Auch wenn Allergien bei weitem nicht die einzige Ursache von Zahnersatzmaterialunverträglichkeiten sind, haben sie auf Grund der allgemein ansteigenden Sensibilisierungsrate auf Metalle und Acrylate eine ständig wachsende Bedeutung. Eingebrachte potentielle Kontaktallergene stellen bei bestehender Sensibilisierung einen Fokus und permanenten Reiz dar. Die wichtigsten Auslöser von Typ-IV-Sensibilisierungen im zahnärztlichen Bereich sind Metalle und methacrylathaltige Prothesenkunststoffe, Füllungsmaterialien und Komposit-Eemente. Freie Metallionen sowie auch Kunststoffmono- und -oligomere wirken dabei als Haptene, das heißt sie verändern körpereigene Eiweiße so, dass diese vom Immunsystem als fremd erkannt werden und somit eine Immunantwort auslösen können. Die Symptomatik bei allergisch bedingten Unverträglichkeitsreaktionen auf Zahnersatzmaterialien ist in der Regel unspezifisch, d. h. ein ursächlicher Zusammenhang zum auslösenden Fremdstoff lässt sich zumeist nicht sicher belegen. Lokale Zeichen können Stomatitiden, Lichen ruber planus, Gingivitis oder Parodontitis sein, sie müssen aber nicht vorhanden sein. Bedingt durch die, bei chronischer Allergenstimulation auftretende, systemische Immunaktivierung können auch Allgemeinsymptome wie Kopfschmerzen, Migräne, Neuralgien, Muskelschmerzen, Arthralgien, Fibromyalgie, Parästhesien, gesteigerte Müdigkeit, Schlafstörungen und depressive Verstimmungen im Vordergrund stehen.

Der Epikutantest (ECT) wurde vor mehr als 45 Jahren für die Allergenidentifizierung bei einer bestehenden Kontaktallergie der Haut entwickelt. Trotz großer Fortschritte bei der Standardisierung der Testallergene sind die „Schwachstellen“ des ECT nicht zu vermeiden. Das sind besonders die subjektive Bewertung bei der Testablesung und die Abhängigkeit des Ergebnisses von der Hautbeschaffenheit der Testperson. Die Allergene müssen erst bis in die unteren Hautschichten gelangen. Negative ECT-Ergebnisse bei bestehender klinisch gesicherter Sensibilisierung sind nicht selten. Rustemeyer zeigte für Nickel, dass von 74 Patienten mit klinisch gesicherter Nickelsensibilisierung lediglich 40 einen positiven ECT aufwiesen, was einer Sensitivität von lediglich 54 % entspricht. Verschiedene Studien zeigten Intra-Assay-Reproduzierbarkeiten (ECT jeweils zweifach zeitgleich beiderseits der Wirbelsäule auf dem Rücken eines Patienten durchgeführt) zwischen lediglich 56 % und 92 %.

Der Lymphozyten-Transformationstest (LTT) ist die derzeit einzige umfangreich validierte Labormethode zum Nachweis einer spezifischen zellulären Sensibilisierung. Die Grundlage des Testes wurde erstmals 1960 beschrieben und hat sich seitdem durch Entwicklungen der Zellkulturtechniken zu einem reproduzierbaren und hochsensitiven Verfahren entwickelt. Der Test beruht auf dem Prinzip der Antigen-(Allergen)-induzierten Zellteilung von entsprechend spezifischen Gedächtnis-T-Lymphozyten. Eine positive Reaktion im LTT beweist das Vorhandensein von Allergen-spezifischen Lymphozyten (Gedächtniszellen) im Blut des Patienten. Die heute verwendeten optimierten LTT-Varianten haben durch Zusatz von rekombinantem Interferon-alpha zur Lymphozytenkultur eine hohe Sensitivität und Spezifität erlangt. Der LTT gehört seit Frühjahr 2003 zu den nach DIN EN 17025 bzw. seit Januar 2005 nach DIN EN 15189 akkreditierten Prüfverfahren.

Die Indikationen für die Veranlassung des LTT für Zahnersatzmaterialien sind:

1. Verdacht auf eine bestehende Hypersensitivität gegen bereits vorhandene Zahnersatzmaterialien bei lokaler und/oder uncharakteristischer Allgemeinsymptomatik.

2. Ausschluss einer vor dem Einbringen von Zahnersatzmaterial bereits bestehenden Typ IV-Hypersensitivität gegen Zahnersatzmaterialien.

Bei Metalllegierungen ist in der Regel die Legierungskomposition bekannt. Da der prozentuale Anteil jedes Metalls aus allergologischer Sicht von geringerer Bedeutung ist, wird hier der Einzeltestung der Metalle im Profil (LTT-Metalle) zumeist der Vorzug gegeben. Anders ist dieses bei Materialien wie Kompositen, Zementen, Primern oder Wurzelfüllmaterialien. Hier besteht die Möglichkeit, Materialproben mit ins Labor zu senden, welche dann nach Aufarbeitung direkt im LTT eingesetzt werden können.

Bei Kunststoffen sollten auch Typ I-Sensibilisierungen mit dem Basophilen-Degranulationstest (BDT) ausgeschlossen werden!

Wohingegen die äußerst seltenen IgE-vermittelten Typ I-Sensibilisierungen oder Pseudoallergien auf Metalle in der Praxis vernachlässigbar sind, gibt es auf Methacrylate auch Soforttypallergien. Für diese Diagnostik steht der Basophilen-Degranulationstest (BDT) zur Verfügung. Etabliert sind die Testungen auf Methylmethacrylat, Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), Triethylenglycoldimethacrylat (TEGDMA), Diurethandimethacrylat und BIS-GMA. Alternativ sind auch im BDT Testungen auf native Kunststoffaufbereitungen möglich.

Mit der Effektorzelltypisierung (Allergen-induzierte Zytokinsekretion) kann die aktuelle klinische Relevanz einer Sensibilisierung untersucht werden.

Der kausale Zusammenhang einer nachgewiesenen Typ IV-Sensibilisierung mit der bestehenden Klinik ist allein durch den LTT oder auch den Epikutantest nicht zu beweisen. Eine Sensibilisierung kann auch latent vorliegen, das heißt, nicht jeder Sensibilisierte hat eine klinisch manifeste Allergie. Die Effektorzelltypisierung ist dann von Bedeutung, wenn eine therapeutische Materialentfernung erwogen wird. Hier sollte vorher sichergestellt sein, dass sich die Beschwerden des Patienten nach der Entfernung auch wirklich bessern. Bei vorbeugenden Testungen wird man dagegen jede Sensibilisierung dahingehend berücksichtigen, dass das entsprechend positiv getestete Material nicht verwandt wird.

In den Fällen, in denen eine nachgewiesene Sensibilisierung nicht mit einer aktiven inflammatorischen Reaktivität auf das entsprechende Kontaktallergen assoziiert ist, handelt es sich aber keineswegs um falsch-positive Ergebnisse, sondern um balancierte Sensibilisierungen. Kausal beteiligt sind CD25+ regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen), die eine Immuntoleranz aufrechterhalten. Durch die Effektorzelltypisierung erfolgt die Zuordnung einer Sensibilisierung zum zytotoxischen oder aber balancierten Reaktionstyp durch Analyse der allergeninduzierten Zytokinsekretion.

Organische Zerfallsprodukte wie Mercaptane und Thioether können einen immunologischen Fokus darstellen.

Marktote Zähne können ein Fokus für eine immunologische Unverträglichkeitsreaktion sein. Selbst mit noch so perfekten Methoden der Wurzelbehandlung gelingt es nicht, sämtliches zerfallenes Gewebe aus einem Zahn zu entfernen. Somit entstehen immer zerfallene Eiweißprodukte, aus denen potentiell immunogene Stoffe wie Mercaptane, Thioether und andere Substanzen entstehen. Die bekannten toxischen Effekte dieser Stoffe können allerdings allein nicht die beschriebenen Entzündungsreaktion erklären. Diese sind damit zu erklären, dass das Immunsystem abgestorbenes körpereigenes Gewebe eliminieren muss. Auch wenn somit ein Angriff der Immunzellen auf organische Fäulnis- und Nekroseprodukte „normal“ ist, unterscheiden sich Patienten im Ausmaß aber auch der Art dieser Immunreaktionen. Man hat gefunden, dass es ähnlich zu Acrylaten oder Kontaktallergenen auch hier z. T. überschießende und dauerhafte Immunaktivierungen gibt bei denen letztlich die Entzündung selbst durch die andauernde Persistenz des auslösenden Reizes zum Problem wird.

Die Diagnostik erfolgt mit der Effektorzelltypisierung auf Mercaptane, Thioether sowie in Sonderfällen auch Putreszin und Skatol. Der Grad der immunologischen Entzündung ergibt sich dabei nicht aus der Höhe der (TH1) Immunglobolin-γ Immunreaktion sondern vielmehr aus dem Verhältnis von induziertem IFN im Vergleich zum IL10 (Treg).

Titan ist ein besonderes Metall

Im Unterschied zu anderen Metallen spielen die Typ IV-Sensibilisierungen bei der Titanproblematik nur eine untergeordnete Rolle. Titan liegt im Gegensatz zu Metallen wie Gold, Quecksilber oder Nickel nicht in freier ionisierter Form vor, da es in physiologisch vorkommenden ph-Wert-Bereichen in wässriger Lösung unmittelbar nach seiner Freisetzung oxidiert wird. Somit ist Titan, anders als die übrigen Metalle, nicht in der Lage, mit körpereigenen Proteinen zu reagieren und diese zu modifizieren. Typ IV-Sensibilisierungen scheiden somit als Unverträglichkeitsmechanismen bis auf seltene Ausnahmen aus.

Man geht heute davon aus, dass die Unverträglichkeiten von Titan durch eine verstärkte Entzündungsreaktion auf Abriebpartikel bedingt sind. Diese werden durch Gewebe-Makrophagen phagozytiert und induzieren IL1. Das breite Wirkspektrum von osteoresoptiven Zytokinen, welches über den Ort der Entstehung hinaus geht, erklärt die vielfachen Symptome der betroffenen Patienten.

In Kenntnis des tatsächlichen Mechanismus wird verständlich, weshalb weder der Lymphozytentransformationstest noch der Epikutantest in der Vergangenheit bei der Fragestellung „Titanunverträglichkeit“ verlässliche Ergebnisse erbringen konnte.

Der Titan-Stimulationstest und nicht der LTT erkennt die Titan-Unverträglichkeit

Die neuerdings verwendeten Testverfahren zielen darauf ab, Blutmonozyten des Patienten in der Laborkultur zu Makrophagen zu differenzieren und dann mit Titanpartikeln entsprechender Größe zu provozieren. Der Grad der dabei induzierten Entzündungsantwort wird an Hand der angegebenen IL1 gemessen. Hohe Werte im Test zeigen eine überschießende Entzündungsreaktion des Patienten und belegen das Vorliegen einer Titan-Unverträglichkeit. Der Fakt, dass diese Unverträglichkeit durch eine Entzündungsreaktion auf Abriebpartikel bedingt ist, erklärt, dass hier die individuelle Entzündungsbereitschaft des Patienten von großer Bedeutung ist. Mit welcher Intensität und Dauer proinflammatorische Zytokine nach Phagozytose der Partikel durch die Makrophagen freigesetzt werden, wird durch Polymorphismen in den Genen dieser Zytokine bestimmt. Dieses hat eine Graduierung der individuellen Entzündungsbereitschaft von Normal- bis hin zu sogenannten High-Respondern zur Folge. Unverträglichkeiten auf Titanpartikel treten daher gehäuft bei High-Responder-Patienten auf, da diese eine verstärkte Entzündungsantwort aufweisen.

Da die Ausstattung aller Gewebemakrophagen identisch ist, beeinflusst die individuelle Entzündungsneigung alle Entzündungsherde im Körper. Daher ist es nicht verwunderlich, dass die ursprünglich im Rahmen der Parodontitis-Diagnostik untersuchte individuelle Entzündungsneigung inzwischen auch bei einer Vielzahl von Krankheiten wie Osteoporose, Multipler Sklerose, Rheumatoid-Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen gleichermaßen bestätigt wurde.

Zusammenfassung

Die moderne Labormedizin liefert der Zahnmedizin diagnostische Methoden für folgende Fragestellungen:

1. Ursachendiagnostik bestehender systemischer Entzündungen (Fokussuche)

2. Nachweis von immunologischen Sensibilisierungen bei klinischem Verdacht auf Werkstoffunverträglichkeiten

3. Einschätzung der aktuellen klinischen Relevanz einer bestehenden Sensibilisierung

4. Ausschluss von Sensibilisierungen bei hochsensiblen Patienten und Patienten mit bestehenden systemischen Entzündungserkrankungen vor prothetischer Neuversorgung, Endodontie und Implantation (präventive Testung)

Der gezielte Einsatz verschiedener Testverfahren sowie die Interpretation der Ergebnisse und deren klinische Umsetzung erfordert einen engen Dialog zwischen Zahnarzt, Dental- und immunologischem Diagnostiklabor. Zukünftig sollte die intensive interdisziplinäre Kommunikation zwischen Zahnmedizin, Zahntechnik und anderen medizinischen Fachdisziplinen Grundlage für eine optimale Behandlung betroffener Patienten sein.


Autor:

Dr. med. Volker von Baehr
Institut für Medizinische Diagnostik

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